Narcolessia a seguito della vaccinazione pandemica: una lezione amara ma anche un percorso di verità e di conoscenza

In un fredda giornata di fine dicembre del 2009 il neurologo pediatra finlandese Markku Partinen,  che lavora presso la Sleep Clinic di Helsinky, si trova di fronte un bambino di 7 anni, inviato dal medico curante per attacchi improvvisi di sonnolenza. Il bambino dall' oggi al domani ha iniziato ad avere impulsi irresistibili di sonnolenza che si prolungano anche per 19 ore nel corso della giornata. Ogni 5 minuti gli capita di addormentarsi, anche mentre compie attività comuni come il camminare, mangiare, nuotare e una semplice risata può causargli una repentina perdita della forza muscolare. Non si tratta di un caso insolito per lo specialista, che ha dedicato la sua vita ai problemi del sonno in età pediatrica ed in particolare sa riconoscere con immediatezza i sintomi di una malattia capace di stravolgere la vita dei soggetti affetti e delle loro famiglie: la narcolessia. 

La sua incidenza varia da paese a paese, con una prevalenza di 270-550 persone affette ogni milione di abitanti. Gli aspetti clinici della malattia sono dovuti alla drastica riduzione, fino alla completa scomparsa, di un neuromediatore chiamato ipocretina o orexina, dovuti ad una riduzione di neuroni ipotalamici. Nella narcolessia giocano un ruolo fondamentale fattori genetici. Infatti, l'85% - 100% dei pazienti  narcolettici presentano gli stessi antigeni di istocompatibilità (HLA – DQB1*0602). Si stima che ca il 25% della popolazione europea sia portatrice di questa vulnerabilità genetica, in modo più spiccato nei paesi nordeuropei. In Finlandia la malattia colpisce in media 40-50 giovani adulti ogni anno, ma il medico finlandese rimane colpito dall' età del suo paziente, in quanto non è frequente riscontrare tale patologia in soggetti con meno di 11-12 anni. Nei 7 anni precedenti gli era capitato un solo bambino affetto. Una delle prime domande che rivolge alla famiglia è se abbia in precedenza sofferto di qualche malattia respiratoria ed influenzale. La narcolessia è una malattia di cui si sospetta un origine autoimmune, possibilmente scatenata da  infezioni. Il pensiero del professionista va anche alle possibili ricadute del nuovo virus H1N1, emerso proprio in quell' anno, poiché si teme che possa emulare il suo più illustre antenato, responsabile non solo di 50 milioni di morti nella pandemia del 1918 ma anche principale indiziato di una malattia che causava un' involuzione cerebrale con sintomi simili a quelli della narcolessia, soprannominata encefalite letargica. La risposta è negativa, il bambino è sempre stato bene. Vengono eseguiti gli esami previsti dal protocollo diagnostico e, a febbraio, viene confermata la diagnosi di narcolessia. Poteva essere un caso presto destinato a fare solo statistica nell' archivio del medico finlandese, ma inaspettatamente ne seguirono altri con le stesse caratteristiche, esorditi spesso in maniera brusca e con un andamento severo. A fine agosto del 2010 ben 14 bambini di età 5-15 anni, i cui sintomi erano esorditi nei primi mesi del 2010, avevano ricevuto quella terribile diagnosi. Unico elemento comune nella storia di questi bambini era la vaccinazione con il Pandemrix.

Il periodo è quello della pandemia, che è stato un momento atteso e temuto al tempo stesso, una grande sfida per l' umanità ma  anche l' occasione per mettere alla prova i piani di emergenza predisposti dai vari paesi sulla base delle direttive diramate dall' OMS. Se sulle misure iniziali di contenimento si faceva affidamento per limitarne la diffusione, tramite il riconoscimento dei casi e l' applicazione di stringenti misure di sorveglianza, sull' utilizzo degli antivirali di cui si era provveduto a fare scorta e su di un' ambiziosa campagna di vaccinazione si puntava per cercare di arginare l' onda d' urto e di scongiurare ricadute pesanti sulla popolazione. I vaccini, era noto già da tempo, rappresentano uno dei punti deboli dell' intero apparato difensivo per via dei tempi lunghi richiesti per il loro allestimento e, in effetti, in molti paesi la loro disponibilità è stata successiva o ha coinciso con il momento di rapida ascesa della curva epidemica. A questo si è aggiunto anche il problema della loro proposta in un periodo in cui i piani di vaccinazione sono accusati di sottostare agli interessi dei potenti gruppi farmaceutici, ritenuti capaci di influenzare con i loro lunghi tentacoli i vertici e gli organigrammi degli apparati sanitari mondiali. Nel corso della pandemia non sono mancate le polemiche sul loro impiego, rese ancora più esasperate dalla convinzione diffusa che la minaccia fosse stata gonfiata con lo scopo preciso di incrementarne la vendita. Ad alimentare i sospetti l' utilizzo di procedure non convenzionali per l' autorizzazione e di preparati considerati a torto sperimentali e non sufficientemente collaudati. In particolare molte critiche ha suscitato l' impiego degli adiuvanti. A differenza degli Stati Uniti, dove l' agenzia del farmaco (FDA) ha deciso prudentemente di non prevederne l' utilizzo, salvo casi eccezionali, l' agenzia europea (EMA) ha deciso di puntare su questi composti con la motivazione di una migliore risposta immunitaria e di un risparmio della quantità di antigene, licenziando due vaccini adiuvati: Focetria ( Novartis) e Pandemrix ( GlaxoSmithKline). Entrambi sono basati sull' utilizzo di un composto denominato squalene, che è stato al centro di innumerevoli contestazioni, vuoi per il nome sinistro vuoi per il suo presunto collegamento con malattie di ogni tipo, dalle reazioni autoimmunitarie alla sindrome del golfo nei reduci della prima guerra in Iraq. In realtà si tratta di un prodotto derivato dal metabolismo del colesterolo impiegato per decenni negli anziani, ma di cui non mancano prove di sicurezza anche in altri gruppi di età, bambini compresi. La conseguenza è stato il flop delle campagne promosse, con milioni di vaccini destinati al macero. Ma non dappertutto è stato così, in alcuni paesi del nord Europa, come in Svezia e Finlandia, la gente si è messa disciplinatamente in fila e si sono raggiunte percentuali di copertura superiori al 50% dell' intera popolazione, indicative di una migliore preparazione e gestione dell' emergenza, soprattutto sul piano della comunicazione, da parte delle autorità sanitarie di quei paesi.

Partinen deve aver esitato non poco prima di denunciare una possibile correlazione tra i numerosi casi insoliti che si era trovato ad esaminare e quella che appariva l' unica spiegazione plausibile, poiché si rendeva conto dell' enorme scalpore che questo avrebbe provocato su un tema caldo come quello delle vaccinazioni e delle ripercussioni che ci sarebbero state sulle campagne presenti e future. Ma in coscienza ha deciso che non si poteva tacere una situazione che avrebbe potuto coinvolgere altri soggetti, dal momento che il vaccino era ancora in commercio.

La segnalazione suscita, come era prevedibile, un grande dibattito nella comunità scientifica e riceve subito un' ampia risonanza da parte della stampa. Il numero di segnalazioni aumenta, non solo in Finlandia  ma anche in Svezia  e in altri paesi come la Francia.

Dopo le iniziali esitazioni, alla fine di agosto arriva la decisione dell' Istituto Sanitario Finlandese ( THL) che decreta la sospensione del vaccino su tutto il territorio nazionale, anche se considera ancora aperta la questione se l' aumentata incidenza sia legata al vaccino, alla pandemia, ad entrambe le cause o ad altri fattori.

A fine settembre, quando i casi sono diventati 80, l' Agenzia Europea del Farmaco (EMA) si pronuncia con una provvisoria assoluzione del vaccino pandemico per mancanza di elementi sufficienti, ma si riserva altri 6 mesi per nuovi approfondimenti. 

La prudenza dei primi comunicati ufficiali deriva dal fatto che il Pandemrix è stato somministrato a più di 30 milioni in 47 paesi senza che la sorveglianza passiva avesse messo in luce reazioni di una certa importanza e dall' impossibilità, almeno per il momento, di potere escludere con certezza altre ipotesi, prima tra tutte quella della coincidente circolazione del virus pandemico.

A febbraio del 2011 il THL finlandese prende una posizione più netta a favore del collegamento tra malattia e vaccino, in quanto da uno studio è risultato che il rischio dei soggetti vaccinati di età 4-19 anni era 9 volte superiore rispetto a quello dei non vaccinati. Uno studio analogo viene compiuto in Svezia da cui si ricava un rischio triplo e doppio rispettivamente per quelli con meno o più di 21 anni 

Ciò nonostante il Global Advisory Committee on Vaccine Safety(GACVS) dell' OMS si pronuncia a favore della continuazione della vaccinazione nei confronti del virus influenzali in quanto nessun legame è stato riscontrato con altri vaccini, sia stagionali che pandemici. A livello europeo, a parte la Finlandia con 62 casi e la Svezia con 61, solo l' Islanda avrebbe riportato un aumento, sia pure minimo dell' incidenza. In Canada, dove è stato usato un vaccino molto simile ( Aremparix) non si sarebbe verificato nessun aumento significativo.

Nell' estate del 2011 si aggiungono anche Irlanda  e Norvegia con 13 e 23 casi sospetti.

Ad agosto del 2011 viene pubblicato sulla rivista Annals of Neurology un articolo che fa segnare un punto a favore dei sostenitori dell' innocenza del Pandemrix. E' scritto da un gruppo congiunto di studiosi cinesi e americani, guidati da Emmanuel Mignot della Stanford University, grande esperto di narcolessia e autore di numerosi studi sull' argomento, che hanno rilevato un aumento dei casi di narcolessia in Cina che si sarebbe verificato 5-7 mesi dopo il picco dell' epidemia di influenza pandemica, con un aumento di 3 volte rispetto a precedenti stagioni, non riconducibile alla vaccinazione. 

Questo articolo riapre il dibattito su quali siano da considerare le reali cause della malattia, ma il mese successivo esce il rapporto della Task Force finlandese sulla Narcolessia in cui si afferma che solo il 10% dei bambini e adolescenti colpiti dalla malattia avevano contratto l' influenza H1N1 e in ¼ dei casi era stata rinvenuta la presenza di anticorpi contro l' AS03, che è l' adiuvante impiegato nel vaccino. I casi in Finlandia sono nel frattempo saliti a 98, 79 dei quali di età compresa tra i 4 e i 19 anni. Nella stessa relazione si dà atto tuttavia che la vaccinazione ha contribuito ad evitare un significativo numero di infezioni e di complicanze gravi da virus pandemico, per cui il rapporto rischi-benefici viene ritenuto positivo 

Sulla base delle numerose evidenze ormai emerse, il governo finlandese autorizza la corresponsione di un risarcimento a tutte le famiglie che hanno avuto un membro coinvolto 

Due studi successivi rafforzano il legame narcolessia-Pandemrix, uno condotto da Hanna Nohynek del Finnish National Institute for Health and Welfare  e l' altro dal primo medico che ha denunciato la faccenda, Markku Partinen. Facendo un confronto tra i casi verificatisi in Finlandia nei 7 anni precedenti con quelli che anno avuto luogo dopo la stagione pandemica, l' aumento risulta essere di ben 17 volte. 50 dei 54 casi erano stati vaccinati in media 42 giorni prima dello sviluppo della malattia. Nei soggetti di età maggiore di 20 anni non si è verificato nessun aumento dell' incidenza. L' analisi genetica ha riscontrato la presenza dell' allele DQB1*0602/DRB1*15 in 34 su 54 casi. Il professor Partinen previene una possibile obiezione, che cioè l' aumento del numero dei casi sia correlato solo con un aumento della pubblicità che è stata data all' argomento: nella maggioranza dei casi l' inizio della malattia è stato brusco e ha portato a consultazioni mediche prima dell' agosto 2010, quando hanno cominciato ad uscire le prime notizie di stampa. 
 

La controversia sembra a questo punto volgere decisamente a favore del danno da vaccino. A settembre del 2012 l' ECDC rende note le conclusioni del gruppo europeo di investigazione epidemiologica che, sulla base di due studi, uno della stessa ECDC e l' altro del consorzio Vaccine Adverse Event Surveillance and Communication (VAESCO), considera plausibile l' associazione tra Pandemrix e narcolessia, ma solo nei bambini di Finlandia e Svezia, mentre non esisterebbero evidenze in tal senso per gli adulti e per altri paesi europei.  Il problema, a questo punto, è capire perché non si sia verificato un simile aumento in paesi come l' Inghilterra e il Canada, dove esiste una pari suscettibilità genetica ed è stato usato lo stesso vaccino o uno molto simile e quale componente del vaccino possa avere indotto la reazione. Il principale indiziato è l' adiuvante, che nel caso del Pandemrix, è formato da un composto di nome AS03, che è dato dall' associazione di un olio derivato dal fegato degli squali ( da cui il nome squalene) da un tipo di vitamina E chiamata DL-alpha-tocopherol e da un' emulsionante, il polisorbato 80. Lo scopo di questo come di altri adiuvanti è quello di potenziare la risposta immune agli antigeni presenti nel vaccino, ma si teme che possa innescare reazioni di tipo autoimmunitario. Il vaccino distribuito in Canada ( Aremparix) possiede lo stesso adiuvante, con minime differenze nella formulazione. Lo squalene è anche un componente fondamentale del vaccino Focetria prodotto dalla Novartis e distribuito in Italia e in altri paesi europei.

In realtà nei mesi e negli anni successivi escono nuovi studi che dimostrerebbero un aumento dell' incidenza anche in altri paesi europei, come in Danimarca, in Inghilterra, in Francia  e da ultimo in Germania 
anche se va precisato che si tratta di lavori retrospettivi basati su numeri non molto elevati e relativi a casi emersi spesso in un' epoca successiva alla divulgazione mediatica della vicenda e quindi soggetti a possibili bias, come del resto gli stessi autori riconoscono.

Il dubbio che la massiccia circolazione del virus pandemico avesse avuto un ruolo determinante nell' aumento dei casi viene nuovamente smentito da uno studio finlandese che dimostra che i bambini ammalati di narcolessia presentano un' elevata presenza di anticorpi rivolti verso la proteina NS1 del virus H3N2 stagionale, ma bassissima nei confronti del virus H1N1 pandemico. Solo 2 bambini su 45 presentavano livelli tali di anticorpi anti NS1 da far ritenere probabile una concomitante infezione naturale.

Data ormai per certa l' associazione vaccino-malattia, rimane da spiegare l' aumento dei casi registrato in Cina non in rapporto con la vaccinazione ma, verosimilmente, con la presenza del virus H1N1.

A fine 2013 il prof. Mignot fa la scoperta che sembra far quadrare il cerchio: le cellule CD4⁺ T responsabili della distruzione delle cellule cerebrali che secernono l' ipocretina riconoscono anche una proteina del virus H1N1, l' emagglutinina (HA) e da qui la suggestiva ipotesi che sia questa ad evocare, grazie ad un meccanismo chiamato mimetismo molecolare, la risposta autoimmune. Con questa scoperta viene data spiegazione all' aumento dei casi sia in Cina che in Europa, con sempre il virus H1N1 al centro, per azione diretta nel primo caso, veicolato dal vaccino nel secondo. 

Mignot ha dovuto successivamente ritrattare il suo studio, in quanto non è riuscito a riprodurne i risultati ma ha comunque avuto il merito di aprire un interessante filone di studio che ha evidenziato come il danno non sia provocato dal vaccino in quanto tale, ma dagli antigeni virali il cui effetto, probabilmente, è potenziato dall' adiuvante.

Resta da chiarire perché lo stesso principio non valga per vaccini con lo stesso adiuvante ( Aremparix) o con uno molto simile ( Focetria ). Uno studio nello stato dell' Ontario in Canada, dove l' Aremparix è stato somministrato a 4,8 milioni di persone, non ha infatti rilevato nessun aumento di casi. 

A dicembre 2014 una plausibile spiegazione proviene da ricercatori finlandesi che, nei soggetti affetti dalla malattia,  mettono in evidenza  livelli molto più alti rispetto alla popolazione generale di anticorpi di tipo IgG che si legano al Pandemrix. Nel caso dell' Aremparix, l' azione legante di tali anticorpi era molto minore, ad indicare delle differenze tra i due vaccini. Indagini approfondite hanno permesso di appurare che gli antigeni virali del Pandemrix presentano una percentuale superiore di proteina NP alterata ( a causa dei detergenti impiegati) e che gli anticorpi prodotti contro questa componente erano particolarmente alti nei soggetti portatori della variante genetica tipica della malattia (DQB1*06:02)

A risultati analoghi sono giunti ricercatori della Novartis e dell' Università di Siena analizzando le differenze tra il Focetria e il Pandemrix, che usano adiuvanti simili. Il primo contiene il 72,7% in meno di proteina NP, una piccola porzione della quale presenta un' elevata somiglianza strutturale con una parte del recettore 2 per l’ipocretina. In soggetti geneticamente predisposti alla narcolessia ed infettati con il virus selvaggio dell’influenza A, l’organismo produce anticorpi contro la nucleoproteina A virale, che possono legarsi anche al recettore 2 dell’ipocretina. Quando il recettore è bloccato da questi anticorpi, il neuropeptide ipocretina non può legarsi: ciò determina un difetto di segnalazione neurorecettoriale specifica che comporterebbe l’insorgenza della narcolessia. Anche se rimane da spiegare come questi anticorpi stimolati dalla proteina NP arrivino al cervello, questa scoperta rappresenta un nuovo importante tassello nell' individuazione delle cause che hanno portato all'insorgenza della narcolessia

Ultima in ordine di tempo, una ricerca di Partinen e altri mette in evidenza, in una percentuale significativa dei soggetti affetti dalla malattia rispetto ai controlli, un aumento degli anticorpi antigangliosidi, gli stessi che aumentano in malattie immunomediate come la Guillaim-Barrè, sempre associati alla nota predisposizione genetica.



Quali lezioni possiamo trarre da tutta questa vicenda? 

La cronaca, anche recente, registra continui attacchi alla legittimità delle campagne di vaccinazione sia di tipo ordinario che in risposta ad eventi eccezionali come le pandemie. La tendenza è quella di demonizzare uno dei più importanti strumenti di salute pubblica, con l' accusa di soggiacere agli interessi delle multinazionali farmaceutiche, pronte ad usare tutti i potenti mezzi a loro disposizione per soffocare ogni minaccia ad un' importante fonte di guadagno. Non è certo mia intenzione negare l' esistenza di pratiche sotterranee o di conflitti di interesse, ma la vicenda qui narrata dimostra che a fronte di alcune ombre esistono grandi spazi di pensiero libero e di ricerca della verità, senza vincoli che non siano quelli dettati dalla propria coscienza. Il dottor Partinen vive in una nazione dove la vaccinazione, compresa quella influenzale, è considerata un valore irrinunciabile, tanto da porre quel paese in testa nelle classifiche europee delle coperture della popolazione, ma questo non ha impedito al medico di denunciare una situazione di potenziale pericolo per i propri cittadini, anche a costo di gettare discredito su una campagna su cui il suo paese aveva grandemente investito. Dopo le esitazioni iniziali legate ad una giustificata cautela, va dato atto alle autorità pubbliche, sia finlandesi che europee, di aver portato avanti con determinazione e trasparenza un percorso di approfondimento che ha permesso di far luce sulla questione e di riconoscere il nesso causale tra vaccino e malattia. La ricerca scientifica dei vari paesi si è dimostrata tutt' altro che succube dei poteri forti e ha condotto indagini rigorose che hanno meglio definito i contorni dell' intera vicenda. Tutto questo è la dimostrazione che i programmi di vaccinazione, se anche hanno alle spalle logiche di mercato, non sono da queste condizionate al punto di mettere a rischio la salute e devono continuare a riscuotere la fiducia della gente in quanto strumento essenziale per la difesa del singolo e della collettività.
La sciagura caduta addosso ai soggetti colpiti e alle loro famiglie deve essere un forte richiamo a mantenere alti i livelli di attenzione sulle possibili reazioni avverse dei vaccini, ma non può rappresentare un motivo per rigettare i piani di vaccinazione che hanno permesso di salvare tante vite. Lo stesso vaccino pandemico, nonostante questa ombra, mantiene intatta la sua legittimità in quanto è stato scelto con una procedura di urgenza legata ad un evento dalle conseguenze imprevedibili che, se anche si è dimostrato più blando rispetto ai timori iniziali, è stato comunque causa di sofferenze e di vittime che il vaccino è riuscito in parte a prevenire. Se in quei paesi in cui l' adesione è stata ampia l' impatto della pandemia, non solo nel primo anno ma anche in quelli successivi, è stato più blando rispetto ad altri, una parte del merito può essere attribuito proprio a questa maggiore copertura. In Italia, dove l' adesione è stata bassissima, abbiamo subito tre diverse ondate con impatto severo sulla popolazione.
In ogni caso non è stato il vaccino in quanto tale o l' utilizzo degli adiuvanti ad essere direttamente responsabili della malattia, ma componenti del virus che non sono stati sufficientemente purificati e hanno innescato la reazione di tipo autoimmunitaria.  Queste scoperte aiuteranno a migliorare la tecnologia di produzione e a rendere sempre più sicuri i vaccini come arma imprescindibile nella lotta dell' umanità contro le minacce infettive.
I casi di narcolessia verificatisi nei paesi nordici hanno anche permesso di capire meglio i meccanismi patogenetici della narcolessia e di individuare i fattori coinvolti che serviranno, si spera, a prevenire e a curare meglio la malattia.